CRISPR基因编辑可消除坏胆固醇永久性

CRISPR基因可消除“坏胆固醇”，永久性预防心脏病

近日，国内多家媒体报道：美国科学家 Sekar Kathiresan 宣布研发永久性心脏病预防针，使用CRISPR基因技术修改肝脏中的“坏胆固醇基因”，以达到永久预防心脏病的效果。并且，预计在3年内开启人体实验，该基因计划得到谷歌母公司Alphabet风险投资基金的支持，完成了5850万美元的A轮融资。

首先，Sekar Kathiresan 教授，是哈佛医学院教授、麻省总医院基因组医学中心主任、Broad研究所心血管疾病计划主任，心脏病研究领域的超级巨星。

Sekar Kathiresan 教授

低密度脂蛋白（LDL），是一种富含胆固醇的脂蛋白，当其过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白被称为“坏胆固醇”。

Sekar Kathiresan 教授在研究冠状动脉疾病的相关基因时，发现了60种可以降低血液中“坏胆固醇”水平的基因，因此这些基因可以预防心脏病发作。

目前现有的药物，基因都是在基因表达后水平起作用，但Sekar Kathiresan 教授认为在DNA水平上起作用的治疗方法（也就是基因治疗），可以帮助心脏病学专家重新想象如何治疗心脏疾病，甚至永久性防治心脏病。

Verve 公司

Sekar Kathiresan 教授作为联合创始人，于2018年创立了Verve Therapeutics公司，致力于研发基因技术，帮助成年人优化基因组结构，预防并治疗冠状动脉疾病。

2019年5月7日，Verve Therapeutics拿到了Google等公司的5850万美元的A轮融资，Verve Therapeutics将使用这笔资金开发CRISPR基因疗法，通过脂质纳米粒子，将CRISPR单碱基系统递送到细胞中，实现对心脏病的预防。

Verve 公司的创始人团队非常强大，除Sekar Kathiresan 教授外，还有宾夕法尼亚大学基因专家 Kiran Musunuru 教授、麻省总医院基因专家 J. Keith Joung 教授， J. Keith Joung 教授还是张锋创立的 Editas Medicine 和 Beam Therapeutics 的联合创始人。

J. Keith Joung 教授不久前在Nature发表论文证实CRISPR单碱基会导致大量RNA突变，详情点击：CRISPR单碱基导致大量RNA突变

远大目标：Verve 公司的愿景

这家新兴生物技术公司名为Verve Therapeutics，由美国麻省总医院基因组医学中心主任、前哈佛医学院心脏病专家Sekar Kathiresan创立。为了实现这一宏大目标，Sekar Kathiresan 教授将于今年7月份辞去麻省总医院基因组医学中心主任的职务，全职担任 Verve 公司CEO。

对于这个决定，Sekar Kathiresan 教授说：“放弃我的学术任命是一个艰难的决定，但这家公司让我们有机会创造一个没有心脏病的世界。”

Sekar Kathiresan 教授表示，他们的的第一个目标将是：纯合子家族性高胆固醇血症，这是一种威胁生命的疾病，其天然高胆固醇水平不能通过他汀类药物、饮食或其他简单治疗来改善。唯一的治疗方法是进行血液透析，但必须每两周进行一次血液透析，这可能导致危险的低血压，出血和疼痛，而且每年费用超过65000美元，因此对于该疾病，基因疗法具有更高的风险效益比。

但是超过80%的人认为伤病是影响他们备战的最重要因素，纯合子家族性高胆固醇血症的发病率只有百万分之一，所有 Verve公司显然有着更大的梦想。该公司下一阶段的目标将是为患有任何原因的现有冠状动脉疾病的人提供降低胆固醇疗法，将冠状动脉疾病患者从日常药丸或每月注射转变为一步到位的方法，从而彻底根除心脏病。

Sekar Kathiresan 教授已经确定了七种目标基因，它们可进行CRISPR基因，这些基因在被后会降低血脂水平，从而降低患心脏病的风险，预防心脏病发作。 第一种就是 PCSK9，它是再生元制药生产的Praluent，和安进公司生产Repatha药物的基础，这两种药均治疗可家族性高胆固醇血症，但这两种药需要每两到四周注射一次，每年费用超过14000美元，很难得到广泛应用。

但是如果基于CRISPR基因疗法的药物，一次性注射，可终身有效预防，显然会节省大量费用并表示游戏业务必须放慢扩张的节奏，这种为患者带来真正好处的产品也会得到充分报销。

面临的困难

在获得临床试验批准之前，Verve公司还必须清除许多障碍，由于他汀类药物及其他治疗方法具有良好效果，因此想取代它们，安全性将成为获得监管部门批准的关键。

疗效也将是一个巨大的挑战，必须要证明CRISPR能偶足够的肝脏细胞以降低“坏胆固醇”，并且后的细胞不会被未的细胞竞争取代。 由于肝脏细胞更新率很高，因此治疗效果的持久性仍有待确定。此外，CRISPR基因面临的脱靶性问题，也是临床应用的一大障碍。

Verve公司的目标是“保护世界免受心脏病危害”，但是一些专家认为，很难想象在一些贫穷的国家和地区，人们会选择使用注射CRISPR疗法，而不是其他更廉价的药物。

对于Sekar Kathiresan 教授的目标，一些心脏病专家并不看好。比如加州大学旧金山分校的心脏病专家 Ethan Weiss 博士，Ethan Weiss 博士认为，从廉价的他汀类药物到昂贵的心脏保护基因模拟物，都已经被证明对冠状动脉疾病安全有效。因此这项基因疗法及时有效，也很难有市场，在未来也很难得到广泛应用，而且患者和医生也应该对基因疗法保持警惕。

面临的竞争

Verve 公司在开发治疗心脏疾病的基因疗法方面也将面临激烈竞争。例如，Medicines公司，该公司的目标是阻止动脉粥样硬化的致命进展和由坏胆固醇引起的心血管风险，该公司已经开展了六项3期临床试验，测试小干扰RNA（siRNA）是否可以从根本上降低家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化患者的血脂。 去年，该公司的 inclisiran siRNA的第二阶段临床试验，成功抑制了 PCSK9 基因，六个月后血液中低密度脂蛋白水平几乎减半。Medicines公司已经领先数年，这将是Verve 公司要面对的重要竞争者。

据了解，Verve公司已经为其实验室雇用了10人，并预计在三年内将有近50名员工，并计划于三年内开展临床试验。

关于胆固醇

人体内的胆固醇含量与心脏病的发病率相关，随着年龄的增长，胆固醇可能会堵塞血管并最终导致心脏病发作。据《卫报》报道，Verve Therapeutics准备运用CRISPR-Cas9基因技术，转变肝脏中参与制造低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的PCSK9基因。该公司的首席科学顾问、宾夕法尼亚大学的遗传学家克朗·穆苏努鲁（Kiran Musunru）曾使用CRISPR-Cas9修饰小鼠的PCSK9基因，成功地将小鼠的胆固醇降低了35％至40％。